Главная / Статьи / Попытка иммунокоррекции Аффинолейкином нарушений ревакцинаторного ответа на АКДС у ВИЧ-негативных детей, рождённых ВИЧ-инфицированными матерями после антиретровирусной химиопрофилактики

Попытка иммунокоррекции Аффинолейкином нарушений ревакцинаторного ответа на АКДС у ВИЧ-негативных детей, рождённых ВИЧ-инфицированными матерями после антиретровирусной химиопрофилактики


1Кузьмина М.Н., 2Чепрасова Е.В., 3Свиридов В.В., 4Николаева А.М., 4Петровских В.П., 4Афанасьева Т.М., 5Селезнёва Т.С., 3Мац А.Н.
1Инфекционная клиническая больница № 1, Ярославль
2Ярославская государственная медицинская академия
3НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН, Москва
4Филиал ФГУП «НПО «Микроген» Минздравсоцразвития России «Пермское НПО «Биомед», Пермь
5Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва

По сравнению со здоровыми дети из группы R75 на пике ревакцинаторного ответа слабее реагируют на дифтерийный анатоксин и коклюшный компонент АКДС-вакцины. У них ситезируется меньше антител изотипа IgG и всех его субклассов, а также IgA, но повышена продукция IgM. Их ответ отличается избыточной несбалансированной эспансией CD4+T- и γδ Т-клеток (типичной для ранней стадии ВИЧ-инфекции). Они слабее формируют гиперчувствительность замедленного (ГЗТ) и немедленного (ГНТ) типа к анатоксинам. Аффинолейкин при вакцинации АКДС детей из группы R75 возвращает к гомеостатической норме содержание в крови CD4+T-, CD8+T- и γδ Т-клеток, адъювантирует ГЗТ и ГНТ и, по данным ИФА, нормализует IgG1- и IgG2-ответ на дифтерийный анатоксин, нормализует ГЗТ и ГНТ и адъювантирует гуморальный ответ на столбнячный анатоксин, а также частично восстанавливает гуморальный ответ на коклюшный компонент АКДС. То есть, восстанавливает нарушенную иммунокомпетентность и иммунологическую память.

Compared with healthy children, the children of the R75 group at the peak of revaccination response respond poorly to diphtheria toxoid and pertussis component of DPT vaccine. They synthesize fewer antibodies of IgG isotype and of all its subclasses, and also of IgA, but the level of IgM production is increased. Their response is characterized by excess unbalanced expansion of CD4+ T and γδ T cells (typical of early HIV infection). They poorly form hypersensitivity of delayed and immediate type to toxoids. During DTP vaccination of children of the R75 group affinoleykin returns

Для корреспонденции
Александр Наумович Мац – зав. лаб. мембранных процессов ГУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН, Москва
Адрес: ГУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН. 105064, Москва, пер. Малый Казенный, д. 5а тел. 917-27-53 сл., 912-21-31 дом.; e-mail: anmatzos@gmail.com
Статья поступила 08.11.2010 г., принята к печати 22.11.10 г.

Глобальное распространение ВИЧ-инфекции, в том числе среди женщин репродуктивного возраста, продолжается. При этом антиретровирусная химиопрофилактика (АРВX) во время беременности в 4–20 раз увеличивает частоту рождения ВИЧ-негативных детей у ВИЧ-инфицированных матерей [51]. Количество перинатально экспонированных ВИЧ/АРВX (группа R75) детей постепенно возрастает. В 2009 г. в России было примерно 170 тыс. ВИЧ-инфицированых молодых женщин. У них уже родилось 52 тыс. детей, из которых 32 тыс. благодаря АРВX не заразились [9]. К 2020 г. детей из группы R75, в первую очередь подлежащих вакцинации по национальному календарю, может быть не менее 4 млн.

Для этого контингента детей инактивированные и живые вакцины клинически безвредны [4, 13, 30, 40], но по поводу эффективности иммунизаций суждения не однозначны. Российские авторы утверждают, что дети из группы R75, если судить по среднегеометрическим титрам антител (АТ), отвечают на вакцинацию в интервале возрастной нормы [2–4, 11, 12]. Но в ряде зарубежных исследований показано, что у ВИЧ/АРВX-экспонированных детей повышен апоптоз Т- и В-лимфоцитов (Лф) [21, 39], нарушены пролиферация и созревание CD4+Т-Лф [31, 33, 46]. На первом году жизни в результате дефицита стволовых клеток уменьшено содержание в крови наивных CD4+Т-Лф за счёт увеличения числа дифференцированных Т-клеток, находящихся в состоянии постоянной активации [20, 44, 45].

Анемия и нейтропения нормализуются в первые годы жизни, но функциональная несостоятельность Т-клеток сохраняется до 10 лет [31, 46]. Вероятно, как и при ВИЧ-инфекции, иммунокомпетентность детей группы R75 «нарушена» («altered immunocompetence»), а их ответ на вакцинацию субоптимален по частоте достижения «защитных» титров АТ, так и по длительности их сохранения [30, 53]. Помимо повышенной заболеваемости и смертности [24, 52], восприимчивости к условнопатогенным возбудителям инфекционных болезней [40, 42, 43] и нарушений метаболизма [54], это проявляется слабой способностью CD4+Т-Лф к проли- феративному ответу, выработке цитокинов [19, 24] и формированию иммунологической памяти при вакцинации [18, 32, 35, 38, 41, 50]. Сниженная иммунизабельность детей из группы R75 — одна из реальных проблем календарной вакцинации. На практике для её решения имеется два подхода — введение в схему дополнительной ревакцинации или применение иммунокорригирующих лекарственных средств. В работе сделана попытка воспользоваться вторым подходом.

Пациенты, материалы и методы

Сформированы три группы детей, сопоставимые по возрасту и полу:

I — условно здоровые (ВИЧ-неэкспонированные), рождённые ВИЧ-негативными матерями (21 ребёнок); II и III — BИЧ/АРВX-экспонированные, т.е. ВИЧ-негативные, рождённые ВИЧ-инфицированными матерями после анте- и постнатальной АРВ-химиопрофилактики (20 и 20 детей), находившиеся под наблюдением Ярославского областного центра по профилактике и борьбе со СПИДом. Комплектация групп была растянута во времени, группы II и III рандомизированы. Трое BИЧ/АРВX-экспонированных детей были исключены из исследования в связи с обнаружением серопозитивности по ВИЧ в возрасте 18 мес.

Рис. 1. Ответ на первую ревакцинацию АКДС. Восстановление гомеостатической нормы под действием Аффинолейкина. Содержания в крови (А) CD4+Т-лимфоцитов (x109/л), (Б) гаммадельта Т-лимфоцитов (x109/л) и (В) индекса CD4/CD8. Условно здоровые дети (I). ВИЧ/АРВХ-экспонированные (II). ВИЧ/АРВХ-экспонированные и вакцинированные с Аффинолейкином. Значимость межгрупповых различий в табл. 1.

Рис. 2. Ответ на первую ревакцинацию АКДС. (А) ГЗТ к дифтерийному анатоксину. (Б) ГНТ к дифтерийному анатоксину. (В) Изотипы иммуноглобулинов и субклассы IgG. (Г) Антитела к дифтерийному токсину в культуре клеток яичника хомячка. (Д) Антитела к дифтерийному анатоксину в РЛА. (Е) Антитела к дифтерийному анатоксину в ИФА. Обозначение групп, как в подписи к рис. 1. Значимость межгрупповых различий в табл. 1 и 2.

Рис. 3. Ответ на первую ревакцинацию АКДС. (А) ГЗТ к столбнячному анатоксину. (Б) ГНТ к столбнячному анатоксину. (В) Антитела к столбнячному анатоксину в ИФА. Обозначение групп, как в подписи к рис. 1. Значимость межгрупповых различий в табл. 1 и 2.

Рис. 4. Ответ на первую ревакцинацию АКДС. (А) Антитела к коклюшному компоненту в ИФА. (Б) Антитела к коклюшному компоненту в реакции агглютинации бордетелл. Обозначение групп, как в подписи к рис. 1. Значимость межгрупповых различий в табл. 2.

Рис. 5. Ответ на первую ревакцинацию АКДС. (А) Содержание эритроцитов в крови (x 1012/л). Отличие I от II при p = 0,025 – 0,011 по критерию Фишера. (Б) Содержание нейтрофильных гранулоцитов в крови (x 109/л). Различия I и II групп при p < 0,01 по критерию Фишера. Различия II и III групп при p = 0,025–0,011 по критерию Фишера. Обозначение групп, как в подписи к рис. 1.

У 27 ВИЧ+ матерей до родов была III латентная, у 11 — IIА, Б или В стадии ВИЧ-инфекции. Кроме ВИЧ-инфекции у 12 женщин выявлен вирусный гепатит С, у 2 — вирусный гепатит В+С, 3 — сифилис, 10 — ОРВИ и ангина, 1 — активный туберкулёз, 22 — анемия. В 4 случаях роды были преждевременные, в 2 — родились двойни, в 3 — было родоразрешение кесаревым сечением.

Во II и III группах у 6 детей вес при рождении был меньше 2500 г, 39 были вскормлены искусственно, у 15 — до АКДС-вакцинации диагностирована анемия, 10 — рахит, 17 — атопическая экзема, 9 — постнатальная энцефалопатия, 3 — кандидоз слизистой полости рта, 5 — врождённые пороки сердца. В сыворотках 11, 16, 21 и 29 детей были выявлены АТ IgG, соответственно, к токсоплазмам, хламидиям, вирусу гепатита С и цитомегаловирусу.

По Инструкции (приказ Минздрава РФ № 606 от 19.12.03) 38 женщинам, начиная не ранее 14 недели беременности и до родов, проводили АРВX, из которых 22-м — азидотимидином или фосфазидом (0,2 г трижды в день), 15 — комбинацией невирапина (0,2 г дважды в день) и комбивира (0,3 г зидовудина и 0,15 г ламивудина дважды в день), 1 — по индивидуальной схеме сочетания химиопрепаратов. Во время родов 32 женщинам вводили в вену азидотимидин, 2 — перорально невирапин, 2 — комбивир с невирапином, во всех случаях однократно. Одной женщине, у которой ВИЧ-инфекция была выявлена только в родах, АРВX не проводили, но её ребёнок прошёл АРВX. 36 новорождённым в течение 6 недель вводили ретровир (0,002 г на кг веса каждые 6 ч), 4 — в течение 3 дней невирапин (0,002 г на кг веса каждый день). 12 детей с 6 недель до года перорально получали бактрим 150 мг/м2 поверхности тела в день, трижды в неделю. Другие 12 детей получили неполный курс бактрима.

Как показано в табл. 1, все дети были четырежды проиммунизированы (3 иммунизации и ревакцинация) отечественной АКДС-вакциной в стандартной дозе 0,5 мл внутримышечно в бедро. За 2–4 недели до вакцинации и одновременно с каждой из трёх инъекций вакцины детям III группы подкожно вводили по 0,5 ед. препарата Аффинолейкин (производства Филиала ФГУП «НПО «Микроген» Минздравсоцразвития России «Пермское НПО «Биомед»). Препарат представляет собой комплекс низкомолекулярных белков (5 – 8 кДа), экстрагированных и очищенных по оригинальной технологии из лейкоцитарных мембран человека [7]. Одна единица Аффинолейкина эквивалентна 5 x 108 Лф, активированных вирусом Сендай.

Кроме АКДС, все дети I, II и III групп были вакцинированы в соответствии с национальным календарём прививок против гепатита В и полиомиелита. I группа была вакцинирована БЦЖ в роддоме. Детей II и III групп вакцинировали БЦЖ-М после отрицательной реакции Манту на 9–18 мес. жизни, за исключением одного ребёнка из группы III с положительной реакцией Манту. Наряду с вакцинами и АРВ-химиопрепаратами, дети II и III групп в связи с интеркуррентной патологией получали антигистаминные средства, поливитамины, препараты железа и пробиотики (Бифиформ, Линекс).

Кровь и сыворотки получали через 3–4 недели после ревакцинации. С помощью проточной лазерной цитометрии [цитофлуориметр FACSCalibur (Becton Dickinson Immunocytometry Systems)], применяя мышиные моноклональные антитела к поверхностным маркерам CD3 (PerCP-конъюгат), (FITC-конъюгат) той же фирмы, а также программное обеспечение CELL QUEST, в крови определяли содержание CD4+, CD8+ и γδT-Лф.

В сыворотках крови определяли АТ к дифтерийному токсину (в культуре клеток яичника хомячка; в реакции латекс-агглютинации и иммуноферментном анализе (ИФА)), к столбнячному анатоксину (ИФА), к коклюшным бактериям (ИФА и реакции агглютинации бордетелл). Изотипы иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA) и субклассы IgG определяли с помощью изотип- и субкласс-специфичных моноклональных антител в ИФА.

Для выявления гиперчувствительности немедленного и замедленного типа (ГНТ и ГЗТ) к дифтерийному (реакция Молони/Целлера) и столбнячному анатоксинам внутрикожно вводили 0,05 мл раствора Кока, содержащего 0,05 Lf первого или 0,025 Lf второго анатоксина, и через 0,5 и 72 ч сравнивали кожные реакции на введение анатоксинов и инъекцию чистого раствора Кока (забуференный фосфатами изотонический раствор хлорида натрия с добавлением фенола), отмечая размеры гиперемии, везикулы и папулы.

Для оценки значимости межгрупповых различий использовали ранговые критерии Манна-Уитни, Фишера, Розенбаума и Бирюкова-Левиной. Протокол клинического исследования был рассмотрен и одобрен Этическим Комитетом Ярославской государственной медицинской академии (Протокол № 5 от 28.11.05).

Результаты и обсуждение

Наиболее адекватная характеристика иммунологической памяти — это параметры ревакцинаторного ответа, представленные в табл. 2 и 3, а также на графиках рисунков 1–5. Ответ на первую ревакцинацию АКДС у ВИЧ/АРВX-экспонированных (группа II) протекал, как видно на рис. 1 и табл. 2, в условиях избыточной несбалансированной экспансии CD4+T- и γδТ-клеток, типичной для ранней (либо непрогрессирующей) стадии ВИЧ-инфекции [16, 34, 36, 49], а также и для ВИЧ/АРВX-экспонированных детей [48, 55]. Однако экспансия γδТ-клеток у таких детей при АКДС-ревакцинации нами обнаружена впервые.

По сравнению с условно здоровыми детьми, ревакцинаторный ответ группы II на дифтерийный анатоксин и коклюшный компонент АКДС-вакцины был значимо снижен (рис. 2 Г, Д, Е и 4 А, Б, табл. 2,3). В сыворотках крови детей группы II было меньше противодифтерийных АТ изотипа IgG и всех его субклассов (особенно IgG1 и 3), а также IgA, но была повышена концентрация IgM (рис. 2 В). Дети из группы II слабее формировали ГЗТ (клеточный иммунитет) и ГНТ (сенсибилизация) к дифтерийному и столбнячному анатоксинам (рис. 2 А, Б; рис. 3 А, Б).

Всё это можно рассматривать как признаки нарушенной иммунокомпетенции, свойственные ВИЧ-инфицированным, вообще, и при активной антиретровирусной химиотерапии, в частности [33, 39, 40, 46]. Известно, что антиретровирусные химиопрепараты оказывают токсическое влияние на миело- и лимфопоэз, а также функции митохондрий [14, 15, 25, 32, 37], их иммунодепрессивная активность закономерна.

Полученные данные находятся в противоречии с представлением об отсутствии у ВИЧ/АРВX-экспонированных незаражённых детей нарушенной иммунокомпетентности, прежде всего, отечественных авторов [2–4, 11, 12], в последнее время поддержанным публикациями одной группы зарубежных авторов [20a, 26a]. Пока такое оптимистическое представление носит декларативный характер, поскольку опирается на нерандомизированные сравнительные испытания на относительно малых выборках (например, в тезисах [20а] сообщается о 25 ВИЧ-экспонированных незаражённых детях) без отделения ВИЧ/АРВX-экспонированных от преобладающих в отечественных исследованиях ВИЧ-экспонированных детей, без подробного анализа иммунологической памяти и факторов клеточного иммунитета. Кроме того, не принято во внимание, что в результате хронической иммуноактивации ВИЧ-экспонированные незаражённые дети часто дают гиперактивный ответ на первичные иммунизации, что, собственно, и было обнаружено в работе [26a], но не исследована закономерно ожидаемая утрата иммунологической памяти.

Уже сейчас в африканских странах примерно 18% всех родившихся детей – это ВИЧ/АРВX-экспонированные незаражённые дети ВИЧ-инфицированных матерей [23], однако неуклонное наращивание охвата противокоревой вакцинацией бессильно предотвратить тяжёлые эпидвспышки кори в республиках Чад, Нигерии и Зимбабве [42a]. Может быть, с иммунокомпетентностью ВИЧ/АРВX-экспонированных незаражённых детей не всё просто, и нужны дополнительные мероприятия?

Таблица 1. Дизайн исследования

Возраст детей (месяцы) Лабораторные анализы Вакцинация Введение Аффиннолейкина (III гр)
При рождении Гемограмма
Биохимический анализ крови
Антитела к ВИЧ у ВИЧ- и АРВX-экспонированных
2,5 0,5 ед
3 Гемограмма
Биохимический анализ крови
Иммунограмма
I АКДС 0,5 ед
4,5 II АКДС 0,5 ед
6 Гемограмма
Биохимический анализ крови
Иммунограмма
Антитела к ВИЧ у ВИЧ- и АРВX-экспонированных
III АКДС 0,5 ед
12 Гемограмма
Биохимический анализ крови
Иммунограмма
Антитела к ВИЧ у ВИЧ- и АРВX-экспонированных
18 Гемограмма
Биохимический анализ крови
Иммунограмма
Антитела к ВИЧ у ВИЧ- и АРВX-экспонированных
IV АКДС

Таблица 2. Иммунологические показатели ответа на первую ревакцинацию АКДС. Т-клетки, гиперчувствительность немедленного (ГНТ) и замедленного типа (ГЗТ)

Показатели Здоровые Группы R75 (экспонированы ВИЧ и АРВП) Различия ранжированных рядов I, II и III. Критерий и p Эффект Аффинолейкина
Вакцинация без Аф-кина (n = 21) I Вакцинация без Аф-на (n = 20) II Вакцинация с Аф-ном (n = 20) III
Содержание CD4+T-лимфоцитов в крови*. Медиана (x109/л) 1,6 2,0 1,4 Отличие II от III по критерию U (Манна-Уитни) при p = 0,05 Возврат к норме
Отношение CD4/CD8 в крови*. Медиана 1,6 2,2 1,7 Отличие II от I и III по критерию Розенбаума Q = 9 при p = 0,01 Возврат к норме
Содержание γδT-лимфоцитов в крови*. Медиана (x109/л) 0,16 0,25 0,16 Отличие II от I и III по критерию Розенбаума Q = 7 при p = 0,05 Возврат к норме
ГЗТ-гиперемия к дифтерийному анатоксину (% положительных реакций) 65 45 75 Отличие II от I и III по критерию Фишера при p = 0,025 ÷ 0,011 Усиление ГЗТ
ГНТ-гиперемия к дифтерийному анатоксину (% положительных реакций) 75 65 90 Отличие II от III по критерию Фишера при p = 0,025 Усиление ГНТ
ГНТ-везикула к дифтерийному анатоксину (% положительных реакций) 35 45 25 Отличия II от I и III незначимы Тенденция к нормализации
ГЗТ-гиперемия к столбнячному анатоксину (% положительных реакций) 45 40 70 Отличие II от I и III по критерию Фишера при p < 0,05 Возврат к норме
ГНТ-гиперемия к столбнячному анатоксину (% положительных реакций) 45 50 45 Отличие II от III по критерию Фишера при p < 0,05 Возврат к норме
ГНТ-везикула к столбнячному анатоксину (% положительных реакций) 10 25 10 Различия незначимы Тенденция к нормализации

*Проточная лазерная цитометрия с использованием соответствующих моноклональных антител.

Таблица 3. Иммунологические показатели ответа на первую ревакцинацию АКДС. Специфические антитела разной функциональной активности и изотипа

Показатели Здоровые Группы R75 (экспонированы ВИЧ и АРВП) Различия ранжированных рядов I, II и III. Критерий и p Эффект Аффинолейкина
Вакцинация без Аф-на (n = 21) I Вакцинация без Аф-на (n = 20) II Вакцинация с Аф-ном (n = 20) III
Противодифтерийные антитела к токсину в культуре клеток яичника хомячка (% сывороток с log2 титра > 10,32) 90 80 65 Отличие III от I по критерию Фишера при p = 0,05 Нет возврата к норме
Противодифтерийные антитела в латекс-агглютинации (% сывороток с log2 титра > 11,32) 86 67 57 Отличие III от I по критерию Фишера при p = 0,05 Нет возврата к норме
Противодифтерийные антитела в ИФА (% сывороток с log2 титра > 3,85) 62 30 65 Отличие II от I и III по критерию Фишера при p = 0,025-0,011 Возврат к норме
Изотипы противодифтерийных антител в ИФА. (% сывороток с log2 титра) > 6,32 IgA 62 45 45 Отличие I от II и III Критерий Фишера p < 0,05 Нет возврата к норме Увеличение IgM
> 10,32 IgM 33 40 55 Отличие III от I и II
> 14, 32 IgG 57 45 30 Отличие I от III
Подклассы IgG противодифтерийных антител в ИФА. (% сывороток с log2 титра) > 10,32 IgG1 43 20 40 Отличие II от I и III Критерий Фишера p < 0,05 Возврат к норме
> 7,32 IgG2 38 30 45 Отличие III от II
> 7,32 IgG3 38 15 40 Отличие II от I и III
> 12,32 IgG4 48 25 50 Отличие II от I и III
Противоcтолбнячные антитела в ИФА (% сывороток с log2 титра > 1, 92) 76 75 100 Отличие I от III по критерию Фишера при p < 0,01 Адъювант
Противококлюшные антитела в ИФА (% сывороток с log2 титра > 3, 68) 70 10 30 Отличие II от I и III по критерию Бирюкова-Левиной при p < 0,01 Частичный возврат к норме

*С изотип- и субкласс-специфичными моноклональными антителами в ИФА.

При АКДС-вакцинации ВИЧ/АРВX-экспонированных детей Аффинолейкин возвратил к гомеостатической норме содержание в крови CD4+T-, CD8+T- и γδТ- клеток (рис. 1, табл. 2), усиливал ГЗТ- и ГНТ- и, по данным ИФА, нормализовал гуморальный IgG1, 2 и 4 — ответ на дифтерийный анатоксин (рис. 2 В, Е, табл. 2), нормализовал ГНТ и усиливал ГЗТ и гуморальный ответ на столбнячный анатоксин (рис. 3 А, В, табл. 3).

Можно предполагать, что Аффинолейкин способствовал возвращению нарушенной иммунокомпетентности и иммунологической памяти к норме. Эта гипотеза имеет некоторые основания, поскольку в других исследованиях Аффинолейкин оптимизировал эффект иммунизации часто болеющих детей гепатитной В вакциной [9] и иммунизации полисахаридной пневмококковой вакциной детей с рецидивирующим бронхитом [1] и ревматическими заболеваниями [10], а также потенцировал иммунотерапию стафилококковой вакциной атопической экземы с пиогенизацией [7]. Активное начало препарата Аффинолейкин — это низкомолекулярные антигенспецифичные и неспецифичные цитокины (хемокины) Т-клеточного происхождения [5, 6], к которым γδТ-клетки экспрессируют рецепторы [28]. Осуществляя свою противовоспалительную функцию, γδТ-клетки становятся Т-киллерами для нейтрофилов и макрофагов, экспрессирующих Hsp60 и Hsp70 [27].

Зарубежные аналоги Аффинолейкина при лечении иммунодефицитности, включая ВИЧ-инфекцию [26, 47], проявляли похожую фармакодинамику: восстанавливали клеточный иммунитет при анергии [29], отменяли миелосупрессию, вызванную цитостатиками [22], и в культуре клеток подавляли репликацию ВИЧ и продукцию p24, а также обратной транскриптазы [23].

Поствакцинальный период почти у всех детей протекал бессимптомно. В группе I у одного ребёнка после первой АКДС-вакцинации наблюдалось повышение температуры тела до 38,6°С (1 случай на 78 введений вакцины — 1,3%), в группе II — у 3 детей (6 случаев на 80 введений — 7,5%), в группе III — у 4 детей (6 случаев на 80 введений — 7,5%). Таким образом, введение Аффинолейкина не повысило частоты проявлений реактогенности вакцины.

Выводы

  1. По сравнению со здоровыми дети из группы R75 на пике ревакцинаторного ответа слабее реагирует на дифтерийный анатоксин и коклюшный компонент АКДС-вакцины. У них ситезируется меньше антител изотипа IgG и всех его субклассов (особенно IgG1 и 3), а также IgA, но повышена продукция IgM.
  2. Ревакциноторный ответ у детей из группы R75 как характеристика иммунологической памяти отличается избыточной несбалансированной эспансией CD4+T- и γδТ-клеток. Они слабее формируют гиперчувствительность замедленного (ГЗТ) и немедленного (ГНТ) типа к анатоксинам.
  3. Аффинолейкин при вакцинации АКДС детей из группы R75 возвращает к гомеостатической норме содержание в крови CD4+T-, CD8+T- и γδТ- клеток, усиливает ГЗТ и ГНТ и, по данным ИФА, нормализует IgG1, 2 и 4-ответ на дифтерийный анатоксин, нормализует ГЗТ и ГНТ и усиливает гуморальный ответ на столбнячный анатоксин, а также частично восстанавливает гуморальный ответ на коклюшный компонент АКДС, то есть репарирует нарушенную иммунокомпетентность и им- мунологическую память.
  4. У ВИЧ/АРВX-экспонированных детей после ревакцинации отмечается нарастание cодержания эритроцитов и снижение содержания нейтрофильных гранулоцитов в крови. Ятрогенная нейтропения компенсирована введением Аффинолейкина.

Литература:

  1. Голубцова О.И., Петрова Т.И., Костинов М.П., Андреева Н.П. Клиническая характеристика применения Аффинолейкина и вакцины «Пневмо-23» у детей с рецидивирующими бронхитами // Аллергология. — 2006. — № 3. — С. 29–33.
  2. Костинов М.П., Пахомов А.В., Снегова Н.Ф. и др. Проблема вакцинации детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей // Детские инфекции. — 2005. — № 2. — С. 31–33.
  3. Костинов М.П., Снегова Н.Ф., Сухинин М.В. и др. ВИЧ-инфекция. Клинико-диагностические и лечебно-профилактические аспекты. — М.: Боргес, 2004. — С. 115–125.
  4. Мац А.Н. Природа трансфер-факторной активности иммунотерапевтического препарата «Аффинолейкин» // Биопрепараты. — 2004. — №4 (16). — С.5–31.
  5. Мац А.Н., Боков М.Н., Кузьмина М.Н. Концепция низкомолекулярных антигенспецифичных цитокинов и её новые практические приложения // Аллергология и иммунология. — 2008. — № 4. — С. 444–447.
  6. Мац А.Н., Перепечкина Н.П., Райхер Л.И. и др. Аффинолейкин — биофармацевтический препарат для инструктивной противоинфекционной иммунотерапии при недостаточности клеточного иммунитета // Журн. микробиол. — 1998. — № 2. — С.78–83.
  7. Мокроносова М.А. Противостафилококковая иммунотерапия у больных атопическим дерматитом // Вестник дерматологии и венерологии. — 2009. — № 1. — С. 88–95.
  8. Онищенко Г.Г. // ИТАР-ТАСС 26.10.09 г. Доступно http://www.ami-tass.ru/article/56340.html
  9. Соловьёва И.Л., Костинов М.П., Кусельман А.И. Особенности вакцинации детей с изменённым преморбидным фоном против гепатита В, кори, эпидемического паротита. —Ульяновск, 2006, 296 с.
  10. Тарасова А.А. Состояние специфического иммунитета у детей с иммунопатологическими заболеваниями, вакцинированных в рамках календаря прививок, и клинико-иммунологический эффект бактериальной и гриппозной вакцин: автореф. дисс. докт. мед. наук — Нижний Новгород, 2006, 46 с.
  11. Харит С.М., Лянко Л.М., Голева О.В. и др. Результаты иммунизации ВИЧ-инфицированных детей против кори и дифтерии // Вопр. совр. Педиатрии. — 2006. — Т. 5, № 2. — С. 12–16.
  12. Харит С.М., Лянко Л.М., Снегова Н.Ф. Проблемы иммунизации детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей // Вакцинация. — 2003. — № 6 (30). — С. 6–7.
  13. Aizire J., Fowler M.G., Wang J. et al. Neutropenia, anemia and skin-rash among HIV exposed infants receiving nevirapine and cotrimoxazole compared to cotrimoxazole prophylaxis alone // XVIII Internat. AIDS Conf., July 18–23, 2010. Vienna, Austria. Abstracts, v. 1, MOPE0281
  14. Barret B., Tardieu M., Rustin P., et al. Persistent mitochondrial dysfunction in HIV-1-exposed but uninfected infants: clinical screening in a large prospective cohort // AIDS. — 2003. — Vol. 17 (12). — P. 1769–1785.
  15. Bodman-Smith M.D., Williams I., Johnstone R. et al. T cell receptor usage in patients with non-progressing HIV infection // Clin Exp Immunol. — 2002. — Vol. 130, № 1. P. 115-120.
  16. Bunders M.J, Bekker V., Scherpbier H.J. et al. Haematological parameters of HIV-1- uninfected infants born to HIV-1-infected mothers // Acta Paediatr. — 2005. — Vol. 94, № 11. P. 1571–1577.
  17. Bunders M., Thorne C., Newell M.L. Maternal and infant factors and lymphocyte, CD4 and CD8 cell counts in uninfected children of HIV-1-infected mothers // AIDS. — 2005. — Vol. 19, № 10. — P. 1071-1079.
  18. Chougnet C., Kovacs A., Baker R., et al. Influence of human immunodeficiency virus-infected maternal environment on development of infant interleukin-12 production //J. Infect. Dis. — 2000. — Vol. 181. — P. 590–597.
  19. Clerici M., Saresella M., Colombo F. et al. T-lymphocyte maturation abnormalities in uninfected newborns and children with vertical exposure to HIV // Blood. — 2000. — Vol. 96, № 12. — P. 3866–3871.
  20. Economides A., Schmid I., Anisman-Posner D.J. et al. Apoptosis in cord blood T lymphocytes from infants of human immunodeficiency virus-infected mothers // Clin. Diagn. Lab. Immunol. — 1998. — Vol. 5. — P. 230–234. 20а. Esser M.M., Cotton M., Reikie B. et al. The HIV exposed infant – not infected but affected. // 54th Ann. Acad. Day 11-12 Aug. 2010. – Abstr. 203, – P. 171-172.
  21. Fernandez O., Diaz N., Morales E. et al. Effect of transfer factor on myelosuppression and related morbidity induced by chemotherapy in acute leukaemiasm // Br. J. Haematol. — 1993. — Vol. 84, № 3. — P. 423–427.
  22. Fernandez-Ortega C., Dubed M., Ruibal O. et al. Inhibition of in vitro HIV infection by dialysable leucocyte extracts // Biotherapy. — 1996. — Vol. 9, № 1-3. — P. 33–40.
  23. Filteau S. The HIV-exposed, uninfected African child // Trop. Med. Intern. Health. — 2009. — Vol. l 14, № 3. — P. 276–287.
  24. Foster C., Lyall H. HIV and mitochondrial toxicity in children // J. Antimicrob. Chemother. — 2008. — Vol. 61, № 1 — P. 8–12.
  25. Gottlieb A.A., Sizemore R.C., Gottlieb M.S. et al. Rationale and clinical results of using leucocyte-derived immunosupportive therapies in HIV disease // Biotherapy. — 1996. — Vol. 9. — P. 27–31.
  26. Hirsh M.I., Junger W.G. Roles of heat shock proteins and gamma delta T cells in inflammation // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 2008. — Vol. 39, № 5. — P. 509–513. 26a. Jones C.E., Naidoo S., De Beer C. et al. Maternal HIV infection and antibody responses against vaccine-preventable diseases in uninfected infants // JAMA – 2011. – Vol. 305, № 6, – P. 576-584.
  27. Kabelitz D., Wesch D. Features and functions of gamma delta T lymphocytes: focus on chemokines and their receptors // Crit. Rev. Immunol. — 2003. — Vol. 23 (5-6) — P. 339–370.
  28. Kirkpatrick C. H. Transfer Factors // In: Encyclopedia of Immunology, 2nd Ed.; Delves P. J.; Roitt I. M., Eds.; Academic Press. Harcourt Brace & Company Publishers: New York. — 1998. — Vol. 4. — P. 2385–2389.
  29. Kroger A.T., William L., Atkinson W.L. et al. General recommendations ACIP // MMWR. — 2006. — Vol. 55 (RR-15). — P. 24–27.
  30. Kuhn L., Kasonde P., Sinkala M. et al. Does severity of HIV disease in HIV-infected mothers affect mortality and morbidity among their uninfected infants?// Clin. Infect. Dis. — 2005. — Vol. 41, № 11. — P. 1654–1661.
  31. Kuhn L., Meddows-Taylor S., Gray G. et al. Reduced HIV-stimulated T-helper cell reactivity in cord blood with short-course ntiretroviral treatment for prevention of maternal-infant transmission // Clin. Exp. Immunol. — 2001. — Vol. 123, № 3. — P. 443–450.
  32. Kupka R., Msamanga G.I., Aboud S. et al., Patterns and predictors of CD4 T-cell counts among children born to HIV-infected women in Tanzania // J. Trop. Pediatr. — 2009. — Vol. 55, № 5. — P. 290–296.
  33. Lambert C., Genin C. CD3 bright lymphocyte population reveal gammadelta T-сells // Cytometry. B. Clin. Cytom. — 2004. — Vol. 61, № 1. — P. 45–53.
  34. Likanonsakul S., Wasi C., Thepthai C. et al. The reference range of CD4+ and CD8+T-lymphocytes in healthy non-infected infants born to HIV-1 seropositive mothers; a preliminary study at Siriraj Hospital // Southeast Asian J. Trop. Med. Public. Health. — 1998. — Vol. 29. — P. 3. — P. 453–463.
  35. Margolick J.B., Scott E.R., Odaka N., Saah A.J. Flow cytometric analysis of gamma delta T-cells and natural killer cells in HIV-1 infection //Clin. Immunol. Immunopathol. — 1991. — Vol. 58, № 1. — P. 126–138.
  36. Martin F., Taylor G.P. The safety of highly active antiretroviral therapy for the HIV-positive pregnant mother and her baby: is 'the more the merrier'// J. Antimicrob. Chemother. — 2009. — Vol. 64, № 5. — P. 895–900.
  37. Miles D.J.C., Gadama L., Gumbi A. et al. Human immunodeficiency virus (HIV) infection during pregnancy induces CD4 T-cell differentiation and modulates responses to Bacille Calmette-Guerin (BCG) vaccine in HIV-uninfected infants // Immunol. — 2010. — Vol. 129. — P. 446–454.
  38. Miyamoto M., Pessoa S.D., Ono E. et al. Low CD4+ T-Cell Levels and B-Cell apoptosis in vertically HIV-exposed noninfected children and adolescents // J. Trop. Pediatr. — 2010. — PMID: 20388660.
  39. Mofenson L.M., Brady M.T., Danner S.P. et al. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections among HIV-exposed and HIV-infected children // MMWR Recomm. Rep. — 2009. — Vol. 58 (RR-11). — P. 1–166.
  40. Moss W.J., Clements C. J., Halse N.A. Immunization of children at risk of infection with human immunodeficiency virus // Bul. WHO. — 2003. — Vol. 81, № 1. — P. 61-70.
  41. Mussi-Pinhata M., Freimanis L., Yamamoto A.Y. et al. Infectious disease morbidity among young HIV-1-exposed but uninfected infants in Latin American and Caribbean countries // Pediatrics. — 2007. — Vol. 119, № 3. — P. 694–704.
  42. Mussi-Pinhata M.M., Motta F., Freimanis-Hance L. et al. Lower respiratory tract infections among human immunodeficiency virus-exposed, uninfected infants // Int. J. Infect. Dis. — 2010. — PMID: 20452798. 42a. Nilsson A., Chiodi F. Measles Outbreak in Africa-Is There a Link to the HIV-1 Epidemic? // PLoS Pathog. – 2011 – Vol. 7, № 2. – P. e1001241.
  43. Nielsen S.D., Jeppesen D.L., Kolte L. et al. Impaired progenitor cell function in HIV-negative infants of HIV-positive mothers results in decreased thymic output and low CD4 counts // Blood. — 2001. — Vol. 98, № 2. — P. 398–404.
  44. Ono E., Nunes dos Santos A.M., de Menezes Succi R.C. et al. Imbalance of naive and memory T lymphocytes with sustained high cellular activation during the first year of life from uninfected children born to HIV-1-infected mothers on HAART // Braz. J. Med. Biol. Res. —2008. — Vol. 41, № 8. — P. 700–708.
  45. Pacheco S.E., McIntosh K., Lu M. et al. Effect of perinatal antiretroviral drug exposure on hematologic values in HIV-uninfected children: An analysis of the women and infants transmission study // J. Infect. Dis. — 2006. — Vol. 194, № 8. — P. 1089–1097.
  46. Pizza G., Chiodo F., Colangeli V. et al. Preliminary observations using HIV-specific transfer factor in AIDS // Biotherapy. — 1996. — Vol. 9. — P. 41–47.
  47. Rich K.C., Siegel J.N., Jennings C. et al. Function and phenotype of immature CD4+lymphocytes in healthy infants and early lymphocyte activation in uninfected infants of human immunodeficiency virus-infected mothers // Clin. Diagn. Lab. Immunol. — 1997. — Vol. 4, № 3. — P. 358–361.
  48. Rossol R., Dobmeyer J.M., Dobmeyer T.S. et al. Increase in Vdelta1+ gammadelta T cells in the peripheral blood and bone marrow as a selective feature of HIV-1 but not other virus infections // Br. J. Haematol. — 1998. — Vol. 100, № 4. — P. 728–734.
  49. Slogrove A.L., Cotton M.F., Esser M.M. Severe infections in HIV-exposed uninfected infants: clinical evidence of immunodeficiency // J. Trop. Pediatr. — 2010. — Vol. 56, № 2. —P. 75–81.
  50. Sturt A.S., Dokubo E.K., Sint T.T. Antiretroviral therapy (ART) for treating HIV infection in ART-eligible pregnant women // Cochrane Database Syst. Rev. — 2010. — Vol. 3: CD008440.
  51. Taha T.E., Graham S.M., Kumwenda N.I. et al. Morbidity among human immunodeficiency virus-1-infected and -uninfected African children // Pediatrics. — 2000. — Vol. 106, № 6. — E77.
  52. Tejiokem M.C., Njamkepo E., Gouandjika I. et al. Whole-cell pertussis vaccine induces low antibody levels in human immunodeficiency virus-infected children living in sub-Saharan Africa // Clin. Vaccine. Immunol. — 2009. — Vol. 16, № 4. — P. 479–483.
  53. Vigano A., Cerini C., Pattarino G. et al. Metabolic complications associated with antiretroviral therapy in HIV-infected and HIV-exposed uninfected paediatric patients // Expert. Opin. Drug. Saf. — 2010. — Vol. 9, № 3. — P. 431– 445.
  54. Vigano A., Saresella M., Schenal M. et al. Immune activation and normal levels of endogenous antivirals are seen in healthy adolescents born of HIV-infected mothers // AIDS. — 2007. — Vol. 21, № 2. — P. 245–248.
 статья из журнала № 4 [40] Декабрь 2010
Главная / Статьи / Попытка иммунокоррекции Аффинолейкином нарушений ревакцинаторного ответа на АКДС у ВИЧ-негативных детей, рождённых ВИЧ-инфицированными матерями после антиретровирусной химиопрофилактики
  Научно-практический журнал "Биопрепараты"
Адрес редакции: ФГУН "ГИСК им. Л.А.Тарасевича" Минздравсоцразвития РФ, 119002, Москва, пер. Сивцев Вражек, 41.
Журнал зарегистрирован в Комитете РФ по печати ПИ №ФС77-26255 от 24.11.2006 г.

web@medep.ru


Совместный проект «Центр иммунопрофилактики МЕДЭП» и «Гелла-Принт»