Главная / Статьи / Дрожжевой рекомбинантный Интерлейкин-2 (Ронколейкин) в комплексной терапии химической травмы

Дрожжевой рекомбинантный Интерлейкин-2 (Ронколейкин) в комплексной терапии химической травмы


1Алехнович А. В., 2Иванов В. Б., 3Ливанов А. С.

1Институт повышения квалификации ФМБА России, Москва
2ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, Москва
3Городская клиническая больница № 33 им. проф. А.А. Остроумова Департамента здравоохранения, Москва

С целью определения клинической эффективности в комплексе лечебных мероприятий при химической травме на примере острых отравлений психотропными препаратами после завершения детоксикации организма применяли дрожжевой рекомбинантный интерлейкин-2 (rIL-2) по 500000 ЕД подкожно три раза через 48 и 72 часа от момента первого введения. Установлено, что применение препарата позволяет в более ранние сроки нормализовать лейкоцитарную формулу, увеличить концентрацию иммуноглобулина G в плазме крови, повысить функциональную активность фагоцитирующих клеток, нормализовать показатели перекисного гомеостаза и уменьшить концентрацию специфических и неспецифических маркеров эндотоксикоза, а также увеличить выживаемость пациентов в соматогенной фазе химической болезни.

Work objective – to determine clinical efficacy of complex remedial measures at chemical trauma in terms of psychotropic agents acute intoxication. After conclusion of body detoxication yeasty recombinant interleukin-2 (rIL-2) was used at 500000 IU, subcutaneously, three times at 48 and 72 h after first administration. Has been determined that preparation use allows to normalize leucogram in a shorter time, to increase immunoglobulin G concentration in blood plasma, to raise functional activity of phagocytes, to normalize indexes of peroxide homeostasis and to decrease concentration of endotoxicosis specific and non-specific markers, as well as to increase patients survival in somatogenic phase of chemical disease.

Для корреспонденции
Иванов В.Б. – заместитель начальника управления экспертизы аллергенов, цитокинов и других иммуномодуляторов Центра экспертизы и контроля МИБП, ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России
Адрес: Центр экспертизы и контроля МИБП, ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, Москва, Ivanov_VB@gisk.ru
Статья поступила 11.05.2011 г., принята к печати 26.05.11 г.

Химическая травма, и наиболее актуальный её вид – острые отравления психотропными препаратами, в 40–80% наблюдений сопровождаются инфекционными осложнениями, которые в 60–70% случаев становятся непосредственной причиной гибели таких пациентов в соматогенной стадии [1, 6]. Кроме того, по мнению различных авторов, химическая травма всегда сочетается с иммунной дисфункцией [4, 5]. Последнее обстоятельство является основанием к применению у таких пациентов иммуноориентированных подходов патогенетической терапии. В качестве инновационных средств иммунокоррекции перспективным направлением считается использование цитокинотерапии, и, в частности, рекомбинантного интерлейкина-2 (rIL-2). Среди современных препаратов обращает на себя внимание отечественный дрожжевой rIL-2 (Ронколейкин), который является генно-инженерным аналогом эндогенного цитокина и представляет собой одноцепочечный полипептид из 133 аминокислот с молекулярной массой 15,3 ± 0,2 кДа. Ронколейкин — полный структурный аналог полипептидного компонента интерлейкина-2 человека. Фармакологические эффекты rIL-2 связаны с его способностью активированть клональную пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, усиливать эффекторный потенциал цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL-клетки) и естественных киллеров (NK-клетки), усиливать функциональную активность мононуклеарных фагоцитов и антигенпрезентирующих клеток, увеличивать синтез специфических иммуноглобулинов большинства изотипов плазматическими клетками и уменьшать апоптоз мононуклеаров [8]. Клиническая эффективность rIL-2 показана при гнойно-септических осложнениях у пациентов хирургического, онкологического, травматологического, комбустиологического, реанимационного профиля [2, 3, 7]. Поскольку одним из наиболее частых инфекционных осложнений тяжелых острых отравлений является развитие пневмонии, представлялось целесообразным оценить эффективность Ронколейкина в комплексной терапии химической травмы.

Цель настоящей работы: определить эффективность рекомбинантного дрожжевого интерлейкина-2 на примере препарата Ронколейкин в комплексе лечебных мероприятий при острых отравлениях психотропными препаратами.

Объекты и методы

Исследования проводили в отделении токсилогической реанимации и токсикологии 33 ГКБ им. проф. А.А. Остроумова на 86 больных с химической травмой тяжелой степени (кома IIб–III по Е.А. Лужникову), среди которых с отравлением амитриптилином оказалось 22 пациента, клозапином – 18 пострадавших и смесью психотропных препаратов – 46 больных. Во всех случаях диагноз отравления подтвержден токсикологическими исследованиями крови и мочи. Все больные получали стандартную терапию, предусмотренную в отделении токсикологической реанимации и токсикологии. Больные из исследуемой группы дополнительно получали Ронколейкин по 500000 ЕД подкожно через 48 и 72 ч от момента первого введения. У больных оценивали клинические показатели, проводили общепринятые лабораторные и биохимические исследования крови. В ходе иммунологических исследований изучали лейкоцитарную формулу, определяли концентрацию иммуноглобулинов А, М и G в плазме крови. Исследовали функциональную и метаболическую активность нейтрофилов. Статистическую обработку данных проводили с использованием компьютерной программы «Statgraphics 7.0».

Результаты и обсуждение

Из данных, представленных в табл. 1, следует, что применение Ронколейкина сочетается с уменьшением частоты развития пневмоний по сравнению с контрольной группой в 2,5 раза, сокращением в 2,4 раза количества полисегментарных и долевых пневмоний и в 3,4 раза – двухсторонних. На этом фоне в 1,16 раза уменьшилась длительность пребывания пациентов в отделении токсикологической реанимации и в 1,5 раза сократилось количество койко-дней. Применение препарата сочеталось со снижением летальности пациентов в соматогенной стадии в 3 раза.

Таблица 1. Клиническая эффективность иммунокоррекции (M ± m)

Критерии эффективности Контроль
n = 58
Ронколейкин
n = 28
Частота развития пневмоний, % 31
(53%)
6
(21%)2
Полисегментарные и долевые пневмонии, % 25
(80%)
2
(33%)2
Двухсторонние пневмонии, % 18
(58%)
1
(17%)2
Срок пребывания в отделении токсикологической реанимации, ч 71,5?3,2 61,8?2,01
Койко-день, сут 10,8?1,1 7,1?1,21
Летальность, абс./% 12 / 21% 2 / 7%

1р < 0,05 между показателем и контрольным значением (критерий Ньюмена–Кейлса);
2р < 0,05 между показателем и контрольным значением (критерий Χ2).

Проведение иммунокоррекции оказало положительное влияние на функциональное состояние иммунной системы. Следует отметить, что в первые сутки на фоне введения 500000 ЕД Ронколейкина достоверных различий между сравниваемыми группами зарегистрировано не было ни по одному из изучаемых показателей (табл. 2).

К третьим суткам в исследуемой группе содержание в периферической крови лейкоцитов было в 1,25 раза меньше по сравнению с контролем. К пятым суткам количество лейкоцитов в группе больных, получавших ронколейкин, нормализовалось и оказалось в 1,2 раза меньше относительно контрольной группы.

К третьим и пятым суткам доля нейтрофилов в лейкоцитарной формуле на фоне иммунокоррекции оказалась меньше соответственно 1,16–1,12 раза относительно контрольных величин. Следует также отметить, что на пятые сутки у пациентов исследуемой группы количество нейтрофилов нормализовалось, тогда как в контроле продолжали наблюдать существенный сдвиг формулы влево.

Доля лимфоцитов на фоне проведения иммунокоррекции к третьим суткам превышала аналогичный показатель контрольный группы на 30%. К пятым суткам количество лимфоцитов нормализовалось, а в контроле оставалось более низким в 1,3 раза. Проведение иммунокоррекции сочеталось с увеличением концентрации IgG в сыворотке к третьим суткам в 1,2 раза по сравнению с контролем. К пятым суткам содержание IgG также превышало контрольное значение на 20%. Применение rIL-2 не сопровождалось достоверными различиями концентраций IgA и IgM в сыворотке крови за весь период наблюдений.

Таблица 2. Влияние иммунокоррекции на показатели иммунограммы (M ± m)

Показатель Лейкоциты,
x109 л
Нейтрофилы, % Лимфоциты, % Ig G,
г/л
Норма 6,5 ± 3,0 61,5 ± 5,0 28,9 ± 9,0 12,0 ± 1,2
Контроль,
n = 58
– 1 сут
– 3 сут
– 5 сут
16,0 ± 1,8
11,7 ± 1,5
9,9 ± 1,2
79,4 ± 3,9
75,3 ± 3,2
69,3 ± 3,7
13,1 ± 3,5
18,2 ± 2,9
21,7 ± 1,6
8,7 ± 0,31
8,9 ± 0,24
9,9 ± 0,23
Ронколейкин, n = 28
– 1 сут
– 3 сут
– 5 сут
14,9 ± 1,2
9,4 ± 0,81
8,2 ± 0,81
78,3 ± 2,4
65,1 ± 2,81
61,8 ± 2,11
13,2 ± 2,6
23,6 ± 1,81
27,8 ± 1,11
9,1 ± 0,20
10,9 ± 0,161
11,8 ± 0,141

1р < 0,05 между показателем и аналогичным в контроле.

Количество микрофагоцитов, вступивших в реакцию фагоцитоза, при проведении иммунокоррекции оказалось к третьим суткам в 1,3 раза больше, чем в контрольной группе (табл. 3), о чем свидетельствует фагоцитарный показатель (ФП).

Важно, что к этому времени ФП нормализовался, тогда как в контрольной группе оставался относительно низким. К пятым суткам на фоне применения Ронколейкина ФП был выше контрольных значений на 18%. Количество поглощенных активированными фагоцитами микроорганизмов (ФЧ) в исследуемой группе к третьим суткам в среднем оказалось в 1,4 раза больше по сравнению с контролем. К пятым суткам показатель также превышал значение контрольной группы на 40%.

При применении иммунокоррекции результаты НСТ-теста к третьим суткам оказались ниже контрольных величин в 1,9 раза, а к пятым – в 1,4 раза. Среди клеток, синтезирующих активные формы кислорода (АФК), в исследуемой группе преобладали фагоциты со средней и высокой метаболической активностью, т.е. функционально полноценные; в контрольной группе – с низкой и средней, функциональная активность которых была снижена.

Таблица 3. Влияние Ронколейкина на отдельные показатели функционального состояния нейтрофилов (М ± m)

Степень тяжести ФП, % ФЧ, усл. ед. ИБ, % НСТ, %
Норма (120 мин инкубации) 50–70 2,0–3,5 50–80 4–15
Контроль
n = 29
– 1 сут
– 3 сут
– 5 сут
41,2 ± 3,6
43,5 ± 3,2
52,9 ± 4,2
2,2 ± 0,4
2,5 ± 0,5
2,7 ± 0,4
41,7 ± 2,2
44,8 ± 2,9
48,4 ± 1,7
39,7 ± 1,2
46,6 ± 3,4
30,7 ± 2,3
Ронколейкин,
n = 28
– 1 сут
– 3 сут
– 5 сут
42,5 ± 2,2
55,6 ± 2,11
62,3 ± 2,31
2,4 ± 0,3
3,6 ± 0,21
3,9 ± 0,11
40,3 ± 1,8
60,0 ± 1,21
58,6 ± 1,61
38,6 ± 1,1
24,2 ± 2,41
21,9 ± 1,21

1р < 0,05 между показателем и аналогичным в контроле.

Это подтверждают результаты оценки бактерицидного потенциала нейтрофилов. К третьим суткам проведения иммунокоррекции наблюдалось увеличение индекса бактерицидности (ИБ) нейтрофилов в 1,3 раза относительно контрольных значений, а к пятым – в 1,2 раза, что имеет важное значение для предупреждения развития инфекционного процесса.

Таким образом, применение Ронколейкина в комплексной терапии острых отравлений психотропными препаратами позволяет добиться существенного улучшения клинических результатов лечения. Применение препарата сопровождается улучшением основных показателей иммунного статуса и неспецифической резистентности организма, которое сочетается со снижением частоты развития инфекционных осложнений, а в случае их возникновения – тяжести проявлений инфекционного процесса. В комплексной терапии инфекционных осложнений соматогенной стадии химической травмы тяжелой степени целесообразно использовать rIL-2 (Ронколейкин) по 500000 ЕД подкожно три раза через 48 и 72 часа от момента первого введения.

Литература:

  1. Белоногов М.А., Иванов В.Б., Алехнович А.В. и др. Эффективность ронколейкина в лечении пневмоний при острых отравлениях нейротропными веществами // Неотложная медицина в мегаполисе: мат. науч. конф.– М.: ГЕОС, 2004. – С. 33.
  2. Брюсов П.Г., Костюченко А.Л. Многокомпонентная терапия хирургического сепсиса // Военно-медицинский журнал. – 1997. – Т. 318, № 3. – С. 28–34.
  3. Гельфанд Е.Б. Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р. и др. Нозокомиальная пневмония в отделениях интенсивной терапии: обзор литературы // Анест. реаним. – 1999. – № 3. – С. 38–46.
  4. Гребенюк А.Н., Антушевич А.Е., Беженарь В.Ф. и др. Нейтрофил и экстремальные воздействия. – СПб., 1998.
  5. Забродский П.Ф. Иммунотропные свойства ядов и лекарственных средств. – Саратов, 1998.
  6. Ильяшенко К.К. Токсическое поражение дыхательной системы при острых отравлениях и его лечение // Неотложная клиническая токсикология / Под ред. Е.А. Лужникова. – М.: «Медпрактика-М», 2007. – С. 66–76.
  7. Козлов В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии. – СПб.: Диалект, 2006.
  8. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. – Вып. 10. – М., 2010.
 статья из журнала № 2 [42] апрель-июнь 2011
Главная / Статьи / Дрожжевой рекомбинантный Интерлейкин-2 (Ронколейкин) в комплексной терапии химической травмы
  Научно-практический журнал "Биопрепараты"
Адрес редакции: ФГУН "ГИСК им. Л.А.Тарасевича" Минздравсоцразвития РФ, 119002, Москва, пер. Сивцев Вражек, 41.
Журнал зарегистрирован в Комитете РФ по печати ПИ №ФС77-26255 от 24.11.2006 г.

web@medep.ru


Совместный проект «Центр иммунопрофилактики МЕДЭП» и «Гелла-Принт»