Главная / Обзоры / Адъюванты как важный компонент вакцин

Адъюванты как важный компонент вакцин


Публикация подготовлена Медицинским отделом ГлаксоСмитКляйн Байолоджикалз

Адъюванты применяются в вакцинах для усиления иммунного ответа уже более 80 лет. Разработка адъювантов и адъювантных систем прошла путь от первых эмпирических экспериментов до создания целенаправленных систем, что обусловлено, главным образом, успехами в изучении иммунной системы и совершенствованием аналитических, химических и иммунологических методик. Такое бурное развитие данной технологии позволяет надеяться на клинический успех новых адъювантных вакцин при заболеваниях, для которых до сих пор не удалось разработать эффективных мер профилактики, таких например, как малярия, туберкулез и ВИЧ.

Adjuvants are used in vaccines to enhance the immune response for more than 80 years. Development of adjuvants and adjuvant systems has evolved from the first empirical experiments to create targeted systems, and is caused mainly by achievements in the study of the immune system and improvement of analytical, chemical and immunological methods. Such a rapid development of this technology allows us to hope for clinical success of new adjuvant vaccines for diseases for which it was has impossible to develop effective preventive measures, such as malaria, tuberculosis and HIV.

Целью вакцинации является создание у человека эффективного иммунитета, обеспечивающего длительную защиту от инфекций. Большинство современных вакцин разрабатывается на основе определенных антигенов (АГ) в отличие от полностью инактивированных или аттенуированных патогенов. АГ микроорганизмов, опухолевых клеток или аллергенов, вводятся в организм человека в виде очищенных белков. Но такие «молекулярные вакцины» могут в некоторых случаях, обладать слабой иммуногенностью, и для усиления иммунного ответа со стороны иммунной системы человека к ним необходимо добавлять адъюванты [1, 2].

История создания адъювантов

Адъюванты (АД) — это вещества, усиливающие иммунный ответ против совместно вводимых АГ. Слово «адъювант» происходит от латинского глагола «adjuvare», который означает «помогать» или «усиливать» [3]. Разработка эффективных АД для вакцин, обеспечивающих формирование выраженного и длительно сохраняющегося иммунитета на системном уровне или только в месте введения АГ (например, слизистых оболочек), остается одной из сложнейших задач в производстве вакцин. В 1916 г. Le Moignie и Pinoy опубликовали данные, свидетельствующие о том, что эмульсии минеральных масел способны повышать иммунный ответ на АГ [4]. Термин «иммунологический АД» был впервые использован в 1920-е гг. Гастоном Раймоном для описания субстанции, которая при введении в комбинации со специфическим АГ, позволяла получить более выраженный иммунный ответ, чем чистый АГ [5, 6]. Адъювантная активность соединений алюминия была впервые продемон- стрирована в 1926 г. на примере дифтерийного анатоксина, адсорбированного на гидроксиде алюминия [7], что позволило значительно снизить дозы антигенов при иммунизации и увеличить тем самым безопасность вакцины. С тех пор гидроксид алюминия или фосфат алюминия широко применяются при создании вакцин, используемых для иммунизации людей [8]. Однако сегодня назрела необходимость в разработке нового поколения АД, создаваемых на основе последних достижений в области иммунологии.

Таблица 1. Адъювантные вакцины, лицензированные для применения у человека

Адъювант Описание Примеры
Соединения алюминия Соединения алюминия (гидроксид или фосфат алюминия). Наиболее распространенные адъюванты, используемые в настоящее время для производства вакцин человека Вакцины против дифтерии, коклюша, столбняка, гепатитов А и В (HBV, HAV) и др.
MF-59 Микроэмульсия «масло в воде», включая сквален и поверхностно-активные вещества Tween 80 и Span 85 Вакцина против гриппа для пожилых людей, лицензированная в некоторых странах Европы
Виросомы Иммунопотенциирующие ресуспендированные виросомы гриппа (IRIV) — поверхностные гликопротеины гриппа H1N1, помещенные в натуральные и синтетические фосфолипиды Вакцина против гепатита А, зарегистрированная в нескольких странах мира, и вакцина гриппозная
Экзотоксины Бактериальные АДФ-рибозилированные экзотоксины (bAREs) Единственная лицензированная bARE вакцина — интраназальная виросомная вакцина гриппозная
AS04 Адъювантная система, состоящая из соединения алюминия и MPL, очищенная, детоксицированная производная бактериальных липополисахаридов Вакцина против гепатита В для пациентов на гемодиализе и ВПЧ-вакцина (вакцина от папилломавируса человека), лицензированная в США, Австралии и Европе и проходящая лицензирование в других странах мира

1CpG-олигодезоксинуклеотиды — короткие одноцепочечные синтетические молекулы ДНК, содержащие цитозин «C», и затем гуанин «G». «p» относится к фосфодиэфирному каркасу ДНК. Когда эти CpG-мотивы неметилированы, они выступают в качестве иммуностимуляторов.

При некоторых инфекционных болезнях, таких как, например, малярия, необходимо, чтобы вакцина индуцировала как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ. Другая ситуация — это иммунологическое старение. С возрастом, когда иммунная система ослабевает или если она компрометирована, Адъювантные вакцины позволяют преодолеть ослабление иммунитета за счет более сильной специфической стимуляции. И, наконец, еще один положительный эффект повышения эффективности вакцин при использовании новых АД — это возможность уменьшения количества АГ на дозу вакцины.

Адъюванты вакцин: сегодня и завтра

В настоящее время в качестве АД в вакцинах наиболее широко используются соединения алюминия. Они продемонстрировали свою эффективность и безопасность на миллионах введенных доз вакцин. Помимо них, в качестве АД при производстве вакцин применяются и другие вещества, такие как эмульсии, липосомы и виросомы. Эмульсии представляют собой другую важную категорию АД. К ним относятся эмульсии «масло в воде» и «вода в масле», такие, например, как неполный АД Фрейнда. Механизм действия адъювантной эмульсии неизвестен. Предлагается несколько гипотез, в числе которых образование депо в месте инъекции, обеспечивающего медленное высвобождение АГ и стимуляцию продукции антител плазматическими клетками [9].

Липосомы представляют собой еще одну категорию АД, успешно применяемых при производстве вакцин в течение последних десятилетий. Липосомы — это синтетические сферические частицы, состоящие из бимолекулярного слоя липидов, удерживающего АГ в капсуле, и выполняющие двойное действие, выступая в качестве носителя АГ вакцины и имуномодулятора [10]. Когда в липосому включают кроме антигена (вирусный капсид) еще белки, способствующие слиянию мембран липосом и клеток, то для такого препарата используют термин «виросомы». Виросома повторяет естественный путь вирусной частицы, попавшей в клетку, в результате чего на поверхности антигенпредставляющей клетки оказывается экспонированным фрагмент антигена в составе с MHC-II, то есть в виде, который узнается Т-хелперами. Виросомы, созданные на основе липосом, продемонстрировали свою безопасность и эффективность, и были зарегистрированы в качестве АД при производстве вакцины от гепатита А и гриппа.

Важно подчеркнуть, что АД представляют собой гетерогенную группу веществ. Термин «адъювант» часто используется в качестве синонима понятия «иммуномодулятор», хотя на самом деле иммуностимуляторы это, как правило, однокомпонентные вещества, обладающие собственными иммуностимулирующими и/или иммуномодулирующими свойствами, а АД-комбинации или АД-системы могут состоять из нескольких различных веществ с различными функциями и активностью [11]. На сегодняшний день важной задачей является поиск «идеального состава» для АД. В настоящее время, благодаря совершенствованию иммунологических и биохимических инструментов, ученые могут исследовать множество классических АД и новых иммуномодуляторов, использующихся для усиления АГ-специфической защиты. В настоящее время проводятся исследования тысяч различных веществ, которые, возможно, будут применяться в качестве АД при производстве вакцин. К таким новым иммуномодуляторным молекулам относятся CpG-содержащие олигонуклеотиды (CpG)1, монофосфорил липид А (MPL), и QS21.

CpG действуют как сигналы опасности для клеток иммунной системы позвоночных и активируют врожденный и приобретенный иммунный ответ. Некоторые клетки иммунной системы имеют рецепторы (TLR9), способные связываться с CpG-последовательностями и таким образом запускать целый каскад сигналов, которые в конечном итоге приводят к активации врожденного и приобретенного иммунитета. CpG, содержащие олигодезоксинуклеотиды, обладают существенно большей активностью по сравнению с адъювантом Фрейнда и применяются как самостоятельно, так и в комбинации с другими адъювантами.

MPL – малотоксичное производное липида А

QS-21 представляет собой очищенный растительный экстракт, увеличивает способность иммунной системы реагировать на антигены. Его получают из коры мыльного дерева (Quillaja saponaria), произрастающего в Чили. Экстракт содержит растворимые в воде тритерпеновые глюкозидные соединения, относящиеся к сапонинам.

Адъювантная система AS04 состоит из иммуномодулятора MPL — монофосфориллипида А, стимулятора иммунной системы, адсорбированного на различных соединениях алюминия. Адъювантная система AS04 была тестирована в различных вакцинах. Первая вакцина, содержащая адъювант AS04, разрешенная к применению у людей — это вакцина с поверхностным АГ вируса гепатита В, созданная специально для пациентов с терминальными стадиями заболеваний почек, имеющих высокий риск развития гепатита В. Эта вакцина против гепатита В с адъювантной системой AS04 позволяет получить высокий титр специфических антител и повышенный уровень серопротекции при меньшем количестве необходимых доз по сравнению с классической вакциной от гепатита В в комбинации с соединениями алюминия. Клинические данные также свидетельствуют о том, что при использовании вакцины с адъювантной системой AS04, защитный уровень антител сохраняется дольше при меньшем количестве необходимых доз [12]. Вакцина против рака шейки матки, направленная против папиломавируса человека (HPV) 16 и 18 типов также содержит адъювантную систему AS04. Данная вакцина одобрена в США, в Австралии и Европе и проходит процедуру регистрации в других странах [13].

Литература:

  1. Schijns V. Immunological concepts of vaccine adjuvant activity // Curr. Opin. Immunol. — 2000. — Vol. 12. — P. 456-463.
  2. Vogel F.R. Improving vaccine performance with adjuvants // Clin. Infect. Dis. — 2000. — Vol. 30. — Suppl. 3. — S266-S270.
  3. Vogel F.R. Adjuvants in perspective // Dev. Biol. Stand. — 1998. — Vol. 92. — P. 241-248.
  4. Kwak L.W. et al. Modern vaccine adjuvants // Canc. Chemother. Biother. — 1996. — P. 749–763.
  5. Ramon G. Sur la toxine et surranatoxine diphtheriques // Ann. Inst. Pasteur. — 1924. — Vol. 38. — P. 1-7.
  6. Singh M. Recent advances in vaccine adjuvants // Pharm. Res. — 2002. — Vol. 19. — P. 715-728.
  7. Glenny A.T. et al. The antigenic value of toxoid precipitated by potassium-alum // J. Path. Bact. — 1926. — Vol. 29. — P. 38-45.
  8. Vogel F.R. et al. A summary compendium of vaccine adjuvants and excipients // Vaccine design: the subunit and adjuvant approach. — 1995, N. Y. — P. 234-250.
  9. Freund J. The mode of action immunological adjuvants // Adv. Tuberc. Res. — 1956. — Vol. 7. — P. 50-55.
  10. Aguilar J.C. et al. Vaccine adjuvants revisited // Vaccine. — 2007. — Vol. 25. — P. 3752-3762.
  11. Bruno G. The perfect mix: recent progress in adjuvant research // Nature Rev. Microbiol. — 2007. — Vol. 5. — P. 505-517.
  12. Tong N.K.C. et al. Immunogenicity and safety of an adjuvanted hepatitis B vaccine in pre-hemodialysis and hemodialysis patients // Kidney Int. — 2005. — Vol. 6. — P. 2298-2303.
  13. Giannini S.L. et al. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (AS04) compared to aluminium salt only // Vaccine. — 2006. — Vol. 24. — P. 5937-5949.
 статья из журнала № 4 [40] декабрь 2010
Главная / Обзоры / Адъюванты как важный компонент вакцин
  Научно-практический журнал "Биопрепараты"
Адрес редакции: ФГУН "ГИСК им. Л.А.Тарасевича" Минздравсоцразвития РФ, 119002, Москва, пер. Сивцев Вражек, 41.
Журнал зарегистрирован в Комитете РФ по печати ПИ №ФС77-26255 от 24.11.2006 г.

web@medep.ru


Совместный проект «Центр иммунопрофилактики МЕДЭП» и «Гелла-Принт»